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台中東勢房貸人類抗瘧史與“神藥”青蒿素(組圖)

屠呦呦(左)對全國人大常委會副委員長陳竺說:“青蒿素的治病機理還未完全弄清楚,要繼續研究。”
屠呦呦(左)對全國人大常委會副委員長陳竺說:“青蒿素的治病機理還未完全弄清楚,要繼續研究。”

屠呦呦(左)與當年曾在一起攻關的陳可冀院士互相祝賀。經濟日報記者 韓 霽攝

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中國藥學傢屠呦呦因發現青蒿素而獲得諾貝爾獎,青蒿素因有效抑制瘧原蟲而惠及眾生。

瘧疾,在科技發達的今天,仍然是人類可怕的敵人。人類從未停止過對這一古老而頑固疾病的抗擊,而抵禦疾病、挽救生命也就成瞭醫學與生命科學最崇高的使命。

瘧疾,為什麼可怕

近200年來,隨著流行病學的進步,大部分致命傳染病已被消滅,但瘧疾仍是橫亙在人類生命健康面前的一道可怕鴻溝——據世界衛生組織報告,全球大約40%的人口受瘧疾威脅,每年有3.5億至5億人感染瘧疾,超過100萬人死亡。

瘧疾有多可怕?作為世界上最嚴重的傳染病之一,早在2000年前,瘧疾的陰影就在全世界飄散。公元5世紀,強盛的羅馬帝國版圖不斷擴大,然而,一場瘟疫卻毫無征兆地襲來,每天奪去數千人的生命,一半居民死於此病。

在中國長江以南地區,歷史上曾發生過多次瘧疾大流行。20世紀初的雲南思茅,曾有3萬人口,瘧疾反復流行30年後,到新中國成立前隻剩900多人。

所有的瘧原蟲都發源於非洲,至今非洲仍然是受瘧疾威脅最嚴重的地區。有人甚至將歐洲殖民者首先征服的是萬裡之外的美洲,而不是距離更近的非洲的原因,歸結為瘧疾對入侵者的強大殺傷力。其掠奪生命的速度,猶如“死神的鐮刀”。

在無法通過科學手段確定傳染源的情況下,古人認為瘧疾是通過空氣傳播的。古代中醫認為瘧疾由感受瘧邪引起,將瘧邪亦稱為瘴毒或瘴氣。人患瘧疾後,會出現急劇高燒、全身出汗、時冷時熱,故中國人又稱瘧疾為“打擺子”。

隨著醫學和現代科學的發展,人們認識疾病的能力有瞭很大提高。

1880年,法國軍醫拉弗朗在檢查瘧疾患者時,偶然用顯微鏡發現瞭一種月牙形蟲體,由此找到瞭導致瘧疾的真兇——“瘧原蟲”。他因發現瘧原蟲而被授予1907年度諾貝爾生理學或醫學獎。

1892年,英國醫生羅斯在剛吸過瘧疾病人血的按蚊的胃裡,發現瞭數百個瘧原蟲卵囊。因此證實蚊子就是瘧原蟲傳播的“罪魁”。羅斯因這一發現被授予1902年度諾貝爾生理學或醫學獎。

抗瘧,另一個戰場

面對瘧疾的可怕威脅,人類一直在尋找對抗瘧疾的辦法。傳統中醫認為,祛邪截瘧是治療瘧疾的基本原則,根據征候的不同,分別結合清熱保津、溫陽達邪、清心開竅、化濁開竅等治法進行治療。在東漢時期集結整理成書的《神農本草經》中,最早明確記載瞭植物常山有治瘧的功效。

實際上,在瘧原蟲被發現的幾百年前,人類就發現瞭較為有效的抗瘧藥物。

1630年,西班牙傳教士朱安·魯珀到秘魯的印第安部落發現當地人用一種叫“金雞納”的熱帶植物的樹皮,治療瘧疾有效,他把這一發現記錄下來,並由此傳播。

1693年,康熙患瘧疾久治不愈,傳教士獻上金雞納提煉出的藥物,康熙很快被治愈,金雞納的特效藥也在中國獲得傳播。但金雞納樹種植難度大,本身具有嚴重的副作用,有時比瘧疾更致命。

直到1820年,一位法國醫生在金雞納樹皮中提純出瞭有效抗瘧成分——奎寧後,人類似乎找到瞭一隻“抗瘧”的盾牌。

“一戰”爆發,美國從海上封鎖瞭印度尼西亞的爪哇島,切斷瞭歐洲對奎寧這一重要戰略物資的供應。無奈,德國隻好通過化學合成發明瞭與天然奎寧化學結構相近的人工合成抗瘧藥氯喹。

德國人一直對氯喹保密,直到“二戰”時,北非的美軍從被俘的德國士兵身上搜到一種白色藥片,經檢驗分析才得知。同樣劑量的氯喹,療效是奎寧的10倍,而且副作用小。美國人迅速合成出這一“神藥”,二戰期間美國生產瞭數以噸計的氯喹,其對戰爭的作用超過很多武器。隨著氯喹迅速普及,全球瘧疾死亡率也明顯下降。

戰場往往是瘟疫流行的溫床。瘧疾的陰影籠罩著越南戰場,昔日“抗瘧神藥”氯喹神威不再,其他抗瘧藥物都失靈瞭。

人們再次失去瞭抗瘧護盾,原因何在?

原來,瘧原蟲,這種已經存在瞭大約3000萬年的生命體,在抵抗藥物過程中已形成瞭抗藥性。1960年,氯喹和其他抗瘧藥的治愈率接近95%以上,但是幾年後降至20%。瘧疾再次露出猙獰面孔。

這種在顯微鏡下才能看到的微小生物,為何具有這麼大的殺傷力?
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專傢解釋,當瘧原蟲在蚊子胃裡發育成熟後,遊到蚊子的口器中,在蚊子叮人時進入人體,順著血液侵入肝臟,在肝細胞中,一隻成蟲能無性繁殖出數百個新個體。幾天後,成千上萬個瘧原蟲沖破肝細胞,再次進入血液中的紅細胞,目的仍是瘋狂繁殖……瘧原蟲在紅細胞內靠吃人的血紅蛋白維持生命,之後會排泄代謝物,等紅細胞一崩解,代謝產物全進入血液時,就會對人體的免疫系統產生很強的刺激作用。第一反應就是應激反應,會導致人發燒。當大量惡性瘧原蟲進入血液後,會導致血液無法流動,這就是瘧疾致人死亡的原因。

在越南戰場上,由瘧疾造成的非戰鬥減員比戰傷減員高4至5倍。美軍成立瞭專門機構,增加研究經費,聯合研究機構和歐洲一些大藥廠,開展抗瘧新藥的研究。

對瘧作戰,成為另一個殘酷的戰場。

屠呦呦的貢獻在哪裡?

1967年,針對熱帶地區遭受瘧疾侵害的嚴峻形勢,一項研制抗瘧新藥的行動在中國緊急展開,項目代號“523”。

代表瞭國傢意志,全國60個科研機構、500多人,組成瞭分工合作的科研隊伍。項目組確定瞭兩個方向:一方面按現代醫學研制新藥的途徑,篩選、合成新的化合物;另一方面則是集中較多的人力,從中醫藥尋找新藥的突破口。

“中醫藥是個寶庫,經過瞭幾千年的驗證,對我們搞原創性研究非常有利,這是國外不具備的優勢。”張伯禮院士說。有目標地進行分離、提取、改造,可以大大提高新藥研制成功的幾率和速度。

藥物研究成本很高,無論是時間成本,還是人力、物力成本。523項目組從古代醫書中收集到上千個治療瘧疾的驗方,有目標地篩選草藥5000多種。相對於在自然界各種物質中大海撈針似的篩選,他們已屬找到捷徑。

當時美國的策略也是廣泛篩選,從1965年到1975年的10年間,僅美國陸軍醫學研究院在抗瘧藥方面的投資就達4.5億美元。截至1972年,美國共篩選瞭21.4萬種化合物。

523項目啟動後,多個科研小分隊立即深入北京、廣東、廣西、四川、雲南等地,在民間調查、就地采集中草藥;與此同時,查閱整理古代醫籍中的驗方,確定重點研究對象。

1969年,39歲的中國中醫研究院中藥研究所的屠呦呦加入瞭中醫藥協作組,與軍事醫學科學院的研究人員一起,調查瞭2000多種中草藥制劑,選擇瞭其中640種可能治療瘧疾的藥方,並從200種草藥中,得到380種提取物,用於在小白鼠身上的抗瘧疾檢測,但據屠呦呦回憶,“當時進展並不順利”。

這時,北京中藥研究所發現一味名叫“青蒿”的中草藥對鼠瘧原蟲抑制率非常高。青蒿,屬菊科,原產於我國,後被許多國傢栽培,一年生草本植物,在我國南北方很常見。中國人應用青蒿治病由來已久,距今2000多年的帛書《五十二病方》中清晰地記載瞭用青蒿治病的藥方。

這個看似平常的小草中難道真的蘊藏著治病救人的神奇功效嗎?人們似乎看到瞭曙光。

但是對於研制新藥,發現隻是開始。中藥通常根據中醫辨證施治的原則,幾味、十幾味甚至幾十味地配伍,單體成分與功效並不清晰。按照現代藥物研究理論,隻有成分明確、藥效清晰的化合物,才能成為現代藥物。所以,首先要找到具有明確化學結構的有效單體。

獲取有效單體難度非常大,研究人員屢試屢敗。問題何在?研究遇困,系統學習過中醫的屠呦呦在古籍中苦苦尋覓出路,東晉藥學鼻祖葛洪的《肘後備急方·治寒熱諸瘧方》中一段“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之”的記載,讓她有瞭點破“一層窗戶紙”的靈感。

屠呦呦意識到,之前采用的高溫提取可能破壞瞭青蒿中的活性成分,她重新設計瞭實驗過程,改用沸點較低的乙醚為溶劑。這個細節,成瞭解決問題的關鍵。

1971年10月4日,在經歷瞭190次失敗後,屠呦呦終於獲得瞭對動物體內瘧原蟲抑制率100%的青蒿中性提取物,並在自己身上試服。

用乙醚提取青蒿素,至今被認為是當時發現青蒿粗提物有效性的關鍵所在,這也是屠呦呦最大的原創性貢獻。

青蒿素和黃蒿素有何關系?

研究並非從此一帆風順。提取物在動物和臨床實驗中效果並不理想,抗瘧效果不穩定,毒副作用嚴重。“因為植物質量的問題,北京這邊研究的結果不好。”屠呦呦回憶,“到底臨床療效怎麼樣,除瘧模型好不好,和臨床是不是平行關系,這是一個重要問題”。

大協作的研發模式發揮瞭作用,雲南、山東的研究出現轉機。1973年,雲南省藥物研究所研究人員在雲南大學校園裡發現一種叫做“苦蒿”的植物,雲南藥物研究所提取瞭苦蒿的有效單體,動物試驗及人體試驗都沒有毒性,效果居然出奇的好。山東省中醫藥研究所也從本省一種蒿類植物中提取到有效單體,效果一樣出色。

經認定,雲南和山東發現的蒿類植物都屬“黃花蒿”。中藥傳統上將“黃花蒿”和“青蒿”統稱為“青蒿”。但真正含有有效抗瘧成分的是黃花蒿。因為青蒿是傳統中藥中一直使用的名稱,最終《中國藥典》按中藥稱謂習慣,正式定名為“青蒿素”,而否定瞭“黃蒿素”的叫法。

因為雲南季節不適宜,大隊人馬來到四川,令人驚喜的是四川的青蒿其青蒿素含量竟高達千分之三,遠高於其他地區的萬分之三。一批青蒿素由此制成。

時隔不久,雲南耿馬爆發瞭惡性瘧疾。醫務人員在給患者服用瞭氯喹後,效果不佳,抗藥明顯,青蒿素臨床實驗緊急展開。經過18例臨床用藥,醫務人員驚嘆,青蒿素完全能夠治愈惡性瘧疾,效果堪稱神奇,且安全、低毒、起效快,遠超氯喹等傳統抗瘧藥。

1976年,柬埔寨爆發瘧疾,抗藥嚴重,疫情失控。青蒿素顯示出瞭“神藥”的功效,將大批生命從死亡線上拉回。

道和魔的鬥爭還在繼續

與青蒿素站在同一起跑線上的、美國投資頗巨、備受矚目的抗瘧新藥——化學合成的甲氟喹也問世瞭,但由於與以往藥物結構類似,上市不久,就出現瞭耐藥性,並且在臨床中副作用明顯。

直到中國公開瞭青蒿素的化學結構,美國大為震驚,這是誰都沒見過的化學結構。從奎寧和其衍生藥物中,西方藥學界斷定:抗瘧藥的結構中必須有含氮元素的雜環。而青蒿素的化學結構是全新的,僅由碳、氫、氧3種元素組成,由中草藥中獲得的全新結構使瘧原蟲對它完全沒有抵抗能力。之後,美國科學傢在《科學》上撰文稱,其對於瘧原蟲就像一枚致命的“炸彈”。

1981年10月6日,由聯合國計劃開發署、世界衛生組織瘧疾化療科學組主持的青蒿素及其衍生物學術討論會在北京召開,青蒿素第一次在國際上亮相。會上,中國科學傢公佈瞭“青蒿素分離和結構測定”等7篇論文。世界衛生組織充分肯定瞭青蒿素及其衍生物的抗瘧作用,並給予高度評價:“合乎理想的新藥的特點都具備瞭。”

屠呦呦參加瞭會議並作瞭報告,她回憶:“他們說這不是一個單純的抗瘧新藥的問題,是一個全新的結構,跟以往的抗瘧藥毫不相同,所以他們覺得創新的價值在於能夠為人類設計新的藥物提供新的思路,這是一個很重要的成就。”

青蒿素被稱為“神藥”並不過分,其系列抗瘧藥已經在20多個國傢註冊,列入瞭世界衛生組織的基本藥物目錄,至今挽救瞭幾百萬人的生命,使全世界數億人受益。

道和魔的鬥爭還在繼續。“我們做瞭雙氫青蒿素,不僅療效提高,而且能夠改造結構,在青蒿素基礎上有很大發展。”目前,屠呦呦還在從事青蒿素治病機理的進一步研究,她說:“青蒿素使用之後,病毒和寄生蟲會產生耐藥性,應該引起重視,我們要為此而努力。”(經濟日報記者 韓 霽)來源中國經濟網—《經濟日報》)



(責任編輯:Newshoo)

新聞來源http://business.sohu.com/20151012/n422986938.shtml
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